Ashwagandha – alkalmazása állatoknál
Gyógynövény: Ashwagandha (Withania somnifera BIO)
Az ashwagandha egy olyan növény, amelyet évszázadok óta használnak a hagyományos indiai gyógyászatban. A népi gyógyászatban afrodiziákumként, vírus- és baktériumellenes, antioxidáns, serkentő és gyulladáscsökkentő szerként alkalmazzák. Szexuális zavarok, frigiditás vagy meddőség esetén is használják. A gyógynövény segíti a stresszhelyzetek leküzdését, enyhíti a szorongást, depressziót és a kimerültséget. Enyhe élénkítőként működik fáradtság esetén. Alkalmazása feltehetően pozitív hatással van az agyműködésre és az emlékezőképességre. Hatóanyagai támogatják az immunrendszer működését. Ez az áttekintés célul tűzte ki, hogy naprakész bizonyítékokat nyújtson az ashwagandha toxicitásáról és hatásairól, különös tekintettel a kutyák és macskák esetében való felhasználásra.
Hatások
Az ashwagandha számos fitokémiai vegyületet tartalmaz. Izolálták többek között a withaferin A-t, withanolide A-t, viskosalakton B-t, 27-deoxywithaferin A-t, pubesenolidot, jaborosalakton D-t, sanolidokat, aminosavakat, fenolos vegyületeket, tokoferolokat, alkaloidokat, szkvalént és másokat, amelyek valószínűleg felelősek a gyógynövény terápiás hatásaiért. A withanolide vegyületek például a Withania nemzetségre jellemzőek. A fő withanolide-ok daganatellenes, gyulladáscsökkentő és immunszupresszív hatásúak, erős antioxidánsok, és szerepet játszanak az idegrendszert védő (neuroprotektív) tulajdonságokban is (Furmanowa et al., 2001).
Az ashwagandha hatását számos preklinikai és farmakológiai kutatásban vizsgálták, melyek közül néhányat az alábbiakban ismertetünk.
Daganatellenes aktivitás
A Withania somnifera gyökereinek vizes kivonatai (0,05–0,4 mg/ml) befolyásolták a mononukleáris sejtek és leukémiás THP-1 sejtek életképességét, növelték az oxidánsok eltávolítását és a kaszpázok aktivitását, miközben csökkentették a TNF-α (tumornekrózis faktor alfa), IL-10 (interleukin-10) és GSH (glutation) szintjét. A withanolide D csökkentette az apoptózist gátló gének (TERT, Bcl-2) kifejeződését egérleukémia modellben (Naidoo et al., 2018).
A Withania somnifera-ból izolált fehérjefrakció elősegítette a mitokondrium által közvetített apoptózist tripla-negatív mellráksejtekben (MDA-MB-231) 92 µg/ml IC50 dózis mellett, a reaktív oxigénformák túltermelésével, a Bax/Bcl-2 szabályozásának zavarásával és a mitokondriális membránpotenciál megbontásával. Továbbá a kaszpáz-3 aktivációja és a sejtciklus G2/M fázisban történő megállása is megfigyelhető volt (Dar et al., 2019).
Withania somnifera megváltoztatta a sejthalált szabályozó és tumorfejlődést elősegítő fehérjéket érintő jelátviteli útvonalakat, így gátolta a glioma sejtek növekedését in vitro és in vivo (Kataria et al., 2016). A metanolos kivonat gátolta a prosztatarák sejtek proliferációs, metasztatikus és angiogén jeleit az IL-8 és COX-2 expresszió révén, valamint sejtciklus-megállást idézett elő a G2/M fázisban (IC50 = 10 µg/ml) (Balakrishnan et al., 2017).
Gyulladáscsökkentő aktivitás
A Withania somnifera számos gyulladáscsökkentő hatást mutat különféle modellekben. Kimutatták, hogy az extraktum gél formában történő alkalmazása (500 µg/ml és 1000 mg/ttkg) nyálkahártya-védő és gyulladáscsökkentő hatást fejtett ki a bélgyulladásban szenvedő állatoknál a neutrofilek beszűrődésének, a nekrózisnak és az ödémának a csökkentésével (Pawar et al., 2011).
Antioxidáns tulajdonságai – például a nitrogén-oxid (NO), a hidrogén-peroxid (H2O2) megkötése és a lipidek peroxidációjának gátlása – összevethetők az aszkorbinsavval és a kurkuminnal. Szájon át adagolva (500 és 1000 mg/ttkg) hatékonyan csökkentette a lupus-szerű tüneteket (nephritis, proteinuria, autoantitest-képződés), az IL-6, TNF-α, ROS és NO szinteket egérmodellekben (Minhas et al., 2012).
A withaferin A megóvta az érbarriert egerekben (Lee et al., 2012). In vitro 2 µM withaferin A gátolta a gyulladásos kinázok foszforilációját, az NFκB aktiválódását és DNS-hez kötődését, valamint annak transzkripcióját (Kaileh et al., 2007). Cystás fibrózis sejtes modelljeiben az aferin A 3 µM/ml dózisban gátolta az IL-8 és NFκB aktivitását (Maitra et al., 2009). Az ashwagandha (500 mg/ttkg/nap) és a ricinus kivonat csökkentették a metotrexát által kiváltott ízületi gyulladást patkányokban (Hussain et al., 2021).
Immunmoduláló hatás
Ashwagandha kivonat egerekben csökkentette a ciklofoszfamid által kiváltott késleltetett típusú túlérzékenységi reakciót (Agarwal et al., 1999). Továbbá hatékonynak bizonyult a mieloszuppresszió és immunszuppresszió ellen is, jelentős mértékben növelve a vérlemezkék, fehérvérsejtek számát és a hemolitikus antitestválaszt (Kumar et al., 2014). 20 mg/metanolos kivonat/adag/állat növelte a fehérvérsejtek számát, az ellenanyag-termelő sejtek mennyiségét, valamint a fagocitózis mértékét (Davis et al., 2000).
Kardioprotektív hatások
A Withania somnifera állatkísérletekben 30, 60 és 90 mg/ttkg/nap (50 mg kivonat) adagban kardioprotektív és kardiotrop hatásokat mutatott 60 napos alkalmazás során (Ojha et al., 2009). In vitro 50, 75 és 100 mg/ml dózisban csökkentette a doxorubicin által kiváltott szívkárosodást (Reuland et al., 2013).
A Withania kombinációja javította a vérképzést patkányokban (Aphale et al., 1998). A 30 napos, napi 50 mg/ttkg-os adagolás visszaállította az antioxidáns egyensúlyt és csökkentette a szívizom apoptózisát (Mohanty et al., 2018). A standardizált kivonatok (1,5% withanolide) napi 300 mg/ttkg adagban megelőzték a doxorubicin által okozott kardiotoxicitást, helyreállították a biokémiai paramétereket, csökkentették a malondialdehid szintet, növelték a kataláz és a szuperoxid-diszmutáz aktivitását, a kalciumszintet és a Bcl-2 fehérjeszintet (Hamza et al., 2008).
Antidiabetikus aktivitás
Az ashwagandha kivonat (napi 3 g 30 napon át) stabilizálta a vércukorszintet cukorbetegeknél, a hatása hasonló volt a glibenklamid nevű vércukorcsökkentő gyógyszeréhez (Andalu et al., 2000). A kezelés jelentősen javította az inzulinérzékenységi indexet nem-inzulinfüggő cukorbeteg patkányoknál (Anwer et al., 2008). A gyökerekből és levelekből készült vizes kivonatok (200 és 400 mg/ttkg 5 napon át) hatásosak voltak a vércukorszint, HbA1c és inzulinszint csökkentésében. Úgy tűnik, hogy ezek a kivonatok serkentik a glükóz felvételét a zsírszövetekben és a vázizomsejtekben is (Gorelick et al., 2015).
A kivonatok (200 és 400 mg/ttkg/nap 8 héten át) jelentősen normalizálták a vizelet- és vércukorszintet, a szöveti glikogén- és glükóz-6-foszfatáz szintet alloxánnal előidézett cukorbetegséggel rendelkező patkányokban (Udayakumar et al., 2010). Az antidiabetikus hatásért felelős vegyületek közé tartoznak a növényben található polifenolok és flavonoidok. A withaferin-A gátolta azokat a gyulladásos reakciókat, amelyeket a Langerhans-szigetek citokin által kiváltott károsodása okozott in vitro (SoRelle et al., 2013).
Antimikrobiális aktivitás
A metanolos kivonat (2 mg/ml) jelentős antimikrobiális hatást mutatott methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és Enterococcus fajok ellen, amelyeket gennyből izoláltak (Bisht et al., 2014). Emellett hatékonynak bizonyult több gram-negatív baktérium, például E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii és Klebsiella pneumoniae ellen is. In vitro erős hatást mutatott a Salmonella typhimurium ellen is (Alam et al., 2012).
Az etanolos kivonatban található withanolide-ok (60 és 15 mg/ml koncentrációban) dózis- és időfüggően idéztek elő sejthalált Leishmania donovani esetében DNS-károsodás, apoptózis és sejtciklus-leállás révén (Chandrasekaran et al., 2013). A Withaniából kivont glikoprotein proteázgátló fungisztatikus hatást mutatott Fusarium oxysporum, Aspergillus flavus és Fusarium verticillioides ellen, gátolva a hifák növekedését és a spórák csírázását (Girish et al., 2006).
Neuroprotektív tulajdonságok
Számos tanulmány jól dokumentálta az ashwagandha idegvédő hatását. Preklinikai kutatások és klinikai vizsgálatok is megerősítették az ashwagandha neuroprotektív szerepét (Durg et al., 2015). Az extraktumból származó withanon védelmet nyújtott a skopolamin által kiváltott toxicitással szemben gliasejtekben és idegsejtekben állatkísérletek során (Konar et al., 2011). Az extraktum csökkentette az ólom által kiváltott toxicitást a gliasejtekben a HSP70 hősokkfehérje, NCAM, GFAP és mortalin fehérjék expressziójának normalizálásával (Kumar et al., 2014).
Alvást segítő, szorongásoldó és stresszcsökkentő hatások
Manchanda és munkatársai vizes kivonatot használtak annak érdekében, hogy tisztázzák az ashwagandha alvásra gyakorolt potenciális hatását. A vizsgálat megállapította, hogy a 15 napos előkezelés visszafordította az alvásmegvonás hatásait patkányokban. A megelőző kezelés javította az éberséget és a kognitív funkciókat is. Lopresti és munkatársai kimutatták, hogy a napi 240 mg ashwagandha kivonat szignifikánsan csökkentette a Hamilton-féle szorongás- és stresszskálán (DASS-21) mért értékeket, valamint csökkentette a reggeli kortizolszintet.
A kivonat védelmet nyújtott a stressz által kiváltott glikémiás és inzulinszint-változások ellen, és magasabb dózisban (33,3 és 100 mg/kg/nap) antidepresszáns hatást is mutatott (Dey et al., 2018). Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 60 páciens vett részt, az extraktum jelentősen csökkentette a stresszt mellékhatások nélkül, valószínűleg a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely befolyásolásán keresztül (Lopresti et al., 2019). Patkányokon végzett kísérletekben az 500 mg/kg adagban alkalmazott ashwagandha kivonat képes volt csökkenteni a hippocampusban kialakuló oxidatív stresszt is (Alzoubi et al., 2019).
Az ashwagandhából származó glikowithanolide-ok jelentős antioxidáns aktivitást mutattak a patkányagy striátumában és kéregállományában, növelve a szuperoxid-diszmutáz (SOD), a kataláz és a glutathion-peroxidáz (GPx) aktivitását (Bhattacharya et al., 1997). A streptozotocinnal kiváltott oxidatív károsodást csökkentette az ashwagandha kivonat egerekben (Parihar et al., 2004). A withanoside-IV elősegítette az axonok és dendritek szintézisét, és helyreállította a szinapszisokat a béta-amiloid által károsított patkány agykérgi idegsejtekben (Kuboyama et al., 2006).
A kivonatok fontos szerepet játszanak a szorongás, depresszió, időskori demencia, kognitív zavarok és számos neurodegeneratív betegség – például Alzheimer- és Parkinson-kór – ellen. A glikowithanolide-ok főként a lipidperoxidáció gátlása és más védőhatások révén járulnak hozzá a neuroprotektív hatásokhoz. Emellett a withanolide-ok és sitoindozidok növelik a kataláz és a glutathion-peroxidáz aktivitását (Kumar et al., 2015).
Az ashwagandha kivonatai tonizáló és serkentő hatást mutatnak az aminosavak, fehérjék, keményítő, redukáló cukrok és szteroid laktonok jelenléte révén. Az antioxidáns hatás elsősorban a fenolos vegyületeknek köszönhető (Sandhu et al., 2010). A kivonat gátolta a lipidperoxidációt és revitalizálta az idegsejteket, így súlyosan károsodott neuronok esetén is alkalmazható lehet (Kuboyama et al., 2005). Az etanolos kivonat neuroprotektív aktivitást mutatott a biszfenol A által kiváltott térbeli és munkamemória-zavar esetén egerekben (Birla et al., 2019).
Alvást segítő, szorongásoldó és stresszcsökkentő hatások
Manchanda és munkatársai vizes kivonatot használtak annak érdekében, hogy tisztázzák az ashwagandha alvásra gyakorolt potenciális hatását. A vizsgálat megállapította, hogy a 15 napos előkezelés visszafordította az alvásmegvonás hatásait patkányokban. A megelőző kezelés javította az éberséget és a kognitív funkciókat is. Lopresti és munkatársai kimutatták, hogy a napi 240 mg ashwagandha kivonat szignifikánsan csökkentette a Hamilton-féle szorongás- és stresszskálán (DASS-21) mért értékeket, valamint csökkentette a reggeli kortizolszintet.
A kivonat védelmet nyújtott a stressz által kiváltott glikémiás és inzulinszint-változások ellen, és magasabb dózisban (33,3 és 100 mg/kg/nap) antidepresszáns hatást is mutatott (Dey et al., 2018). Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 60 páciens vett részt, az extraktum jelentősen csökkentette a stresszt mellékhatások nélkül, valószínűleg a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely befolyásolásán keresztül (Lopresti et al., 2019). Patkányokon végzett kísérletekben az 500 mg/kg adagban alkalmazott ashwagandha kivonat képes volt csökkenteni a hippocampusban kialakuló oxidatív stresszt is (Alzoubi et al., 2019).
Klinikai vizsgálatok
Duplavak, placebokontrollált vizsgálatban kimutatták, hogy az etanolos kivonat szorongásoldó hatással bír, mellékhatások nélkül, szemben a placebóval (Andrade et al., 2000). Napi kétszer 300 mg, 1,5%-os withanolide-tartalmú gyökérkivonat, relaxációs technikákkal és multivitaminnal kombinálva, jelentősen javította a mentális egészséget, koncentrációt, vitalitást és társas aktivitást – mellékhatások nélkül (Cooley et al., 2009). A kezelés javította a sperma minőségét és a spermiumok mozgékonyságát meddő férfiaknál, csökkentette az oxidatív stresszt, gátolta a lipidperoxidációt, és növelte az antioxidánsok szintjét (Ahmad et al., 2010).
Shukla és munkatársai vizsgálata kimutatta a reaktív oxigéngyökök (ROS) és az apoptózis csökkenését, valamint az esszenciális fémionok növekedését, ami a sperma minőségének javulásához vezetett (Shukla et al., 2011). Egy 60 napos, napi 300 mg kapszulával végzett randomizált, placebokontrollált, duplavak vizsgálatban jelentős kortizolcsökkenést tapasztaltak, és fokozott stressztűrés alakult ki (Chandrasekhar et al., 2012). Napi 3x2 g adagban a kivonat csökkentette a fáradtságot (Schwartz Cancer Fatigue Scale), és javította az emlőrákos betegek életminőségét kemoterápia után (Biswal et al., 2013).
A WS standardizált vizes kivonat javította a kognitív és pszichomotoros teljesítményt egy duplavak, többdózisú, placebokontrollált vizsgálatban, amelyben 20 egészséges férfi vett részt (Pingali et al., 2014). Egy randomizált, duplavak, placebokontrollált, keresztezett vizsgálat szerint a kombinált készítmény 8 héten át történő szedése 18%-kal növelte a tesztoszteronszintet túlsúlyos férfiaknál, ami fokozott szexuális és pszichés jólléthez, valamint nagyobb energiaszinthez vezetett (Lopresti et al., 2019).
Toxicitás és biztonság
Egy egy hónapos toxikológiai vizsgálatban a Coronil nevű, három összetevőből álló terméket tesztelték, amely hagyományos gyógynövényeket – Tinospora cordifolia, Withania somnifera és Ocimum sanctum – tartalmaz. A vizsgálat célja a nem klinikai biztonságosság értékelése volt egy 28 napos, ismételt adagolással végzett toxicitási tanulmányban, amelyet egy 14 napos regenerációs időszak követett patkányokon. A tesztelt dózisok 0, 100, 300 és 1000 mg/kg/nap voltak szájon át beadva. Egyik csoportban sem figyeltek meg elhullást, és a kombinált termék nem okozott toxikológiai eltérést (Balkrishna et al., 2022).
Egy kínai kutatócsoport által készített áttekintő tanulmány szerint a Withania somnifera toxikológiai, mutagenitási, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási és gyógyszerkölcsönhatási klinikai és állatkísérletes vizsgálatai azt mutatják, hogy a gyógynövény jól tolerálható és biztonságos (Wang Y et al., 2021).
Egy 2020-as áttekintő tanulmány a klinikai hatékonyságot és biztonságosságot értékelte a rendelkezésre álló irodalom és adatbázisok szisztematikus áttekintése alapján. Az elérhető klinikai vizsgálatok egyikében sem jelentettek súlyos mellékhatásokat, sem hematológiai, biokémiai vagy életfunkciós eltéréseket. A leggyakrabban előforduló mellékhatások (>5%) enyhék és jellemzően átmenetiek voltak, mint például álmosság, epigasztriális fájdalom/diszkomfort, lazább széklet, szédülés, álmosság, vertigo, orrdugulás (nátha), köhögés, megfázás, étvágycsökkenés. Ritkább mellékhatásként hányinger, székrekedés, szájszárazság, hiperaktivitás, éjszakai görcsök, homályos látás, savasodás, bőrkiütés és testsúlynövekedés fordult elő. A legfeljebb 8 hónapig tartó állatkísérletes krónikus toxicitási vizsgálatok biztonságosnak találták az ashwagandha kivonatokat. Nem figyeltek meg mutagenitást vagy genotoxicitást (Tandon et al., 2020).
Létezik egy tanulmány, amely beszámolt néhány májtoxicitási esetről, amelyeket kereskedelmi forgalomban kapható ashwagandha termékekhez kötöttek. Az első esetet Japánban jelentették, ahol a probléma a készítmény abbahagyásával megszűnt. Később hasonló eseteket írtak le az Egyesült Államokban és Izlandon. Egy újabb tanulmány vizsgálta a withanon nevű hatóanyag szerepét ezekben a mellékhatásokban. A kutatók azt találták, hogy a withanon stabil kötéseket alakíthat ki a DNS nukleozidjaival (dG, dA, dC), amelyek potenciálisan DNS-károsodást okozhatnak. A szerzők hangsúlyozták, hogy ezt a kockázatot még alaposabban kell vizsgálni, és jelenleg nem lehet egyértelműen megállapítani, milyen dózisban és körülmények között lehet toxikus az ashwagandha (Siddiqui et al., 2021).
A gyógynövény vizes kivonata (100 mg/kg/nap) 8 hónapos, hosszú távú adagolás után sem mutatott toxikus hatást patkányoknál (Sharma et al., 1985). Továbbá patkányokon 2000 mg/kg adagban beadott hidroalkoholos kivonat sem okozott mérgezésre utaló jeleket vagy elhullást.
Egy rokon faj, a Withania frutescens kivonatát is vizsgálták akut és szubakut toxicitás szempontjából egereken. Az akut toxicitást 14 napon át tartó, szájon át adott 500 mg/kg, 1000 mg/kg és 2000 mg/kg dózisokkal tesztelték. A szubakut toxicitási vizsgálatban 28 napon keresztül 500 és 2000 mg/kg/nap adagolást alkalmaztak. Az eredmények nem mutattak ki toxikus hatást a W. frutescens esetében egerekben 2000 mg/kg testsúlyig (Moussaoui AE et al., 2020).
Következtetés
A Withania somnifera biztonságosnak és hatékonynak tűnik a stressz, álmatlanság, szorongás, memóriazavarok, fáradtság, immunrendszeri támogatás, 2-es típusú cukorbetegség, férfi meddőség és női termékenység támogatásában. A Withania-t biztonságos növényi gyógyszernek tekintik, amelyről nem állnak rendelkezésre genotoxicitásra vagy mutagenitásra utaló adatok. A rendelkezésre álló toxikológiai adatok ezt alátámasztják. Az összegyűjtött bizonyítékok alapján a kutyák és macskák esetében történő alkalmazás biztonságossága és hatékonysága is valószínűsíthető, megfelelő indikációk mellett.
Hivatkozások:
R Agarwal, S Diwanay, P Patki, et al. Studies on immunomodulatory activity of Withania somnifera (Ashwagandha) extracts in experimental immune inflammation. J. Ethnopharmacol. 67(1). 1999:27-35.
MK Ahmad, AA Mahdi, KK Shukla, et al. Withania somnifera improves semen quality by regulating reproductive hormone levels and oxidative stress in seminal plasma of infertile males. Fertil. Steril., 94 (3) (2010), pp. 989-996
N Alam, M Hossain, MA Mottalib, et al. Methanolic extracts of Withania somnifera leaves, fruits and roots possess antioxidant properties and antibacterial activities. BMC Complement Alter. Med, 12 (2012), p. 175.
KH Alzoubi, AS Al Hilo, QA Al-Balas, et al. Withania somnifera root powder protects againist post-traumatic stress disorer-induced memory impairment. Mol. Biol. Rep. (2019): 1-7.
B Andallu, B. Radhika. Hypoglycemic, diuretic and hypocholesterolemic effect of winter cherry (Withania somnifera, Dunal) root. Indian J. Exp. Biol., 38 (2000), pp. 607-609.
C Andrade, A Aswath, SK Chaturvedi, et al. A double-blind, placebo-controlled evaluation of the anxiolytic efficacy of an ethanolic extract of Withania somnifera. Ind J. Psych. 42 (3). 2000:295-301.
T Anwer, M Sharma, KK Pillai, et al. Effect of Withania somnifera on insulin sensitivity in non-insulin-dependent diabetes mellitus rats. Basic Clin. Pharm. Toxicol. 102. 2008: 498-503.
AA Aphale, AD Chhibba, NR Kumbhakarna, et al. Subacute toxicity study of the combination of ginseng (Panax ginseng) and ashwagandha (Withania somnifera) in rats: a safety Assessment. Indian J. Physiol. Pharm. 42. 1998: 299-302.
A Balakrishnan, AA Nathan, M Kumar, et al. Withania somnifera targets interleukin-8 and cyclooxygenase-2 in human prostate cancer progression. Prostate Int, 5 (2) (2017), pp. 75-83
Balkrishna A, Sinha S, Varshney A. 28-day repeated dose toxicological evaluation of Coronil in Sprague Dawley rats: Behavioral, hematological, biochemical and histopathological assessments under GLP compliance. Drug Chem Toxicol. 2022:1-14.
SK Bhattacharya, KS Satyan, A Chakrabarti. Effect of Trasina, an Ayurvedic herbal formulation, on pancreatic islet superoxide dismutase activity in hyperglycaemic rats. Ind J Exp Biol. 35(1997): 297-9.
H Birla, C Keswani, SN Rai, et al. Neuroprotective effects of Withania somnifera in BPA induced-cognitive dysfunction and oxidative stress in mice. Behav. brain Funct. 15(1).2019:9.
BM Biswal, SA Sulaiman, HC Ismail, et al. Effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on the development of chemotherapy-induced fatigue and quality of life in breast cancer patients. Integr. Cancer Ther., 12 (4) (2013), pp. 312-322
K Cooley, O Szczurko, D Perri, et al. Naturopathic care for anxiety: a randomized controlled trial ISRCTN78958974. PLoS One. 4(8).2009:6628.
PA Dar, SA Mir, JA Bhat, et al. An anti-cancerous protein fraction from Withania somnifera induces ROS-dependent mitochondria-mediated apoptosis in human MDA-MB-231 breast cancer cells. Int J. Biol. Macromol., 135 (2019), pp. 77-87
L Davis, G Kuttan. Immunomodulatory activity of Withania somnifera. J. Ethnophar. 71(1–2). 2000:193-200.
A Dey, SS Chatterjee, V Kumar. Triethylene glycol-like effects of Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) root extract devoid of withanolides in stressed mice. Ayu.39(4).2018: 230-8.
S Durg, SB Dhadde, R Vandal, et al. W ithania somnifera (Ashwagandha) in neurobehavioural disorders induced by brain oxidative stress in rodents: a systematic review and meta-analysis. J Ph Phar. 67(7).2015:879-99.
M. Furmanowa, D. Gajdzis-Kuls, J. Ruszkowska, et al. In vitro propagation of Withania somnifera and isolation of withanolides with immunosuppressive aktivity. Planta Med, 67 (2) (2001), pp. 146-149.
KS Girish, KD Machiah, S Ushanandini, et al. Antimicrobial properties of a non-toxic glycoprotein (WSG) from Withania somnifera (Ashwagandha). J. Bas Micro. 46.2006:365-374.
J Gorelick, R Rosenberg, A Smotrich, et al. Hypoglycemic activity of withanolides and elicitated Withania somnifera. Phytochemistry. 116 (2015): 283-9.
A Hamza, A Amin, S Daoud. The protective effect of a purified extract of Withania somnifera against doxorubicin-induced cardiac toxicity in rats. Cell Biol. Toxicol. 24 (2008): 63-73.
A Hussain, B Aslam, F Muhammad, et al. Anti-arthritic activity of Ricinus communis L. and Withania somnifera L. extracts in adjuvant-induced arthritic rats via modulating inflammatory mediators and subsiding oxidative stress. Iran. J. Basic Med. Sci., 24 (7) (2021), pp. 951-961
S Chandrasekaran, A Dayakar, J Veronica, et al. An in vitro study of apoptotic like death in Leishmania donovani promastigotes by withanolides. Parasitol. Int. 62 (2013), pp. 253-261
K. Chandrasekhar, J. Kapoor, S. Anishetty. A prospective, randomized double-blind, placebo-controlled study of safety and efficacy of a high-concentration full-spectrum extract of ashwagandha root in reducing stress and anxiety in adults. Indian J. Psychol. Med., 34 (3) (2012), pp. 255-262
M Kaileh, W Vanden Berghe, A Heyerick, et al. Withaferin a strongly elicits IkappaB kinase beta hyperphosphorylation concomitant with potent inhibition of its kinase aktivity. J. Biol. Chem., 282 (2007), pp. 4253-4264.
H Kataria, S Kumar, H. Chaudhary, et al. Withania somnifera Suppresses Tumor Growth of Intracranial Allograft of Glioma Cells. Mol. Neurobiol., 53 (6) (2016), pp. 4143-4158
A Konar, N Shah, R Singh, et al. Protective role of Ashwagandha leaf extract and its component withanone on scopolamine-induced changes in the brain and brain-derived cells. PLoS One. 6 (2011):27265.
T Kuboyama, C Tohda, K Komatsu. Withanoside IV and its active metabolite, sominone, attenuate Abeta(25–35)-induced neurodegeneration. Eur. J. Neurosci.23 (2006):1417-26.
T Kuboyama, C Tohda, K Komatsu. Neuritic regeneration and synaptic reconstruction induced by withanolide A. Br. J. Pharm. 144 (2005), pp. 961-971.
P Kumar, R Singh, A Nazmi, et al. Glioprotective effects of Ashwagandha leaf extract against lead induced toxicity. BioMed. Res. Int. 2014: 1-15.
P. Kumar, A. Dey, M.B. Hadimani, et al. Chem. Pharmacol. Withania somnifera: Update CELLMED, 5 (1) (2015)1-1.
W Lee, TH Kim, SK Ku, et al. Barrier protective effects of withaferin A in HMGB1-induced inflammatory responses in both cellular and animal models. Toxicol. Appl. Pharm. 262 (2012) 91-98.
A.L. Lopresti, S.J. Smith, H. Malvi, R. Kodgule. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Medicine, 98 (2019), Article e17186.
AL Lopresti, PD Drummond, SJ Smith. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study examining the hormonal and vitality effects of ashwagandha (Withania somnifera) in aging, overweight males. Am. J. M. S. Health. 13(2).2019:1557988319835985
R Maitra, MA Porter, S Huang, et al. Inhibition of NFkappaB by the natural product Withaferin A in cellular models of Cystic Fibrosis inflammation. J. Inflamm. (Lond.), 6 (2009), p. 15.
S Manchanda, R Mishra, R Singh, et al. Aqueous leaf extract of Withania somnifera as a potential neuroprotective agent in sleep-deprived rats: a mechanistic study. Mol. Neur. 54 (4) (2017): 3050-61.
U. Minhas, R. Minz, P. Das, et al. Therapeutic effect of Withania somnifera on pristane-induced model of SLE. Inflammopharmacology, 20 (2012), pp. 195-205.
IR Mohanty, DS Arya, SK Gupta. Withania somnifera provides cardioprotection and attenuates ischemia-reperfusion induced apoptosis. Clin. Nutr. 27 (2008): 635-642.
Moussaoui AE, Bourhia M, Jawhari FZ, et al. Withania frutescens. L Extract: Phytochemical Characterization and Acute and Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Studies in Mice. Biomed Res Int. 2020:1976298.
DB Naidoo, AA Chuturgoon, A Phulukdaree, et al. Withania somnifera modulates cancer cachexia associated inflammatory cytokines and cell death in leukaemic THP-1 cells and peripheral blood mononuclear cells. BMC Complement Alter. Med. 2018;18 (1):126.
SK Ojha, DS Arya. Withania somnifera Dunal (Ashwagandha): a promising remedy for cardiovascular diseases. World J. Med Sci. 4 (2009), pp. 156-158.
MS Parihar, T Hemnani. Alzheimer’s disease pathogenesis and therapeutic interventions. J. Clin. Neurosci., 11 (2004), pp. 456-467
P. Pawar, S. Gilda, S. Sharma, et al. Rectal gel application of Withania somnifera root extract expounds anti-inflammatory and muco-restorative activity in TNBS-induced inflammatory bowel disease. BMC Complement Alter. Med, 11 (2011), p. 34.
U Pingali, R Pilli, N Fatima. Effect of standardized aqueous extract of Withania somnifera on tests of cognitive and psychomotor performance in healthy human participants. Pharmacogn. Res. 6 (1) (2014), pp. 12-18
PC Prabu, S Panchapakesan, CD Raj. Acute and sub-acute oral toxicity assessment of the hydroalcoholic extract of Withania somnifera roots in Wistar rats. Phyt. Res. 27(8) (2013):1169-78.
DJ Reuland, S Khademi, CJ Castle, et al. Upregulation of phase II enzymes through phytochemical activation of Nrf2 protects cardiomyocytes against oxidant stress. Rad Biol. Med. 56(2013): 102-111.
JS Sandhu, B Shah, S Shenoy, et al. Effects of Withania somnifera (Ashwagandha) and Terminalia arjuna (Arjuna) on physical performance and cardiorespiratory endurance in healthy young adults. Int J. Ayurveda Res. 1(2010):144-9.
S. Sharma, S. Dahanukar, S.M. Karandikar. Effects of long-term administration of the roots of ashwagandha and shatavari in rats. Indian Drugs, 29 (1985), pp. 133-139
KK Shukla, AA Mahdi, V Mishra, et al. Withania somnifera improves semen quality by combating oxidative stress and cell death and improving essential metal concentrations. Reprod. Biomed. Online, 22 (5) (2011), pp. 421-427
Siddiqui S, Ahmed N, Goswami M, et al. DNA damage by Withanone as a potential cause of liver toxicity observed for herbal products of Withania somnifera (Ashwagandha). Curr Res Toxicol. 2021;2:72-81.
JA SoRelle, T Itoh, H Peng, et al. Withaferin A inhibits pro-inflammatory cytokine-induced damage to islets in culture and following transplantation. Diabetologia. 56 (2013): 814-824.
Tandon N, Yadav SS. Safety and clinical effectiveness of Withania Somnifera (Linn.) Dunal root in human ailments. J Ethnopharmacol. 2020;255:112768.
R Udayakumar, S Kasthurirengan, A Vasudevan, et al. Antioxidant effect of dietary supplement Withania somnifera L. reduce blood glucose levels in alloxan-induced diabetic rats. Plant Foods Hum. Nutr. 65. 2010: 91-98.
Wang Y, Yang KL, He CN, Xiao PG. [Withania somnifera: a kind of food-medicine plant popular in world in recent years]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2021 Oct;46(20):5159-65.